In Dead to Rights: Retribution schlüpft der Spieler in die Rolle des Ermittlers Jack Slate, der in die Stadt Grant City zurückkehrt.
In der einst blühenden Stadt regieren heute Verbrechen, Gier und Korruption. Jack Slates Aufgabe ist es, die Verbrecher dingfest zu machen und so die Ordnung von Grant City wieder herzustellen. Dead to Rights: Retribution erzählt dabei jene Schlüsselmomente, die Jack Slates Charakter geformt haben. Außerdem erlebt der Spieler wie Jack und sein treuer Hund Shadow zum ersten Mal als Partner gegen all die Schurken zusammen kamen, welche die einst großartige Stadt an den Rand des Abgrunds geführt haben.
Jack und Shadow sind jeder für sich starke Gesetzeshüter - doch gemeinsam sind sie fast unschlagbar. Neben Jack können die Spieler in die Rolle des Hundes Shadow schlüpfen, um so Feinde aufzuspüren oder in Gegenden zu gelangen, die dem menschlichen Gesetzeshüter nicht zugänglich sind. Die Sinne des Polizeihundes sind so ausgebildet, dass er Gefahren „nur so riecht“ oder Gegner aus ihrem Versteck jagt, so dass Jack sie leichter stellen kann.